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T-DXd助力患者超永恒（＞40个月）疾病升天，为HER2突变Ⅳ期NSCLC患者提供调理优选
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病例概述
患者2020年12月确诊为HER2突变晚期（NSCLC）（腺癌，cT4N2M1，IV期）伴多发骨飘摇。一线经受贝伐珠单抗结合含培好意思曲塞和卡铂决策调理，且礼貌讹诈地舒单抗退缩骨不良事件，调理本事出现发烧性中性粒细胞减少症及IV级血小板着落；疗效评估为疾病相识（SD）。2021年4月影像学末端教唆脑飘摇可能。2021年6月23日起，患者经受二线吡咯替尼调理，但因腹痛、严重泻肚、肝功能荒谬停药。患者于2021年7月动手经受德曲妥珠单抗（T-DXd）单药三线调理，肿瘤缓缓松开，疗效评价为SD；本事出现IV级血小板减少，经调理后好转。2024年6月复查胸部CT露出右肺下叶肿物较前略增大，疗效评价为增大的SD；2024年7月动手结合安罗替尼调理于今。讹诈T-DXd以来，患者无进展糊口期（PFS）已超40个月。
病例笃定
一、患者基本情况
基本情况： 75岁，男性，体重60kg。
就诊日历：2021年7月1日。
主诉：肺癌多发飘摇已合手续7个月。
既往史：抽烟史800年支，已戒烟20年。
二、住院前诊疗经过
患者于2020年12月确诊晚期肺腺癌（cT4N2M1，IV期），伴淋谄媚飘摇（肺门、纵隔）及多发骨飘摇。免疫组化检测露出：PD-L1（22C3）TPS 1%。外周血基因检测末端：HER2基因20外显子插入突变（丰采0.57%）。
一线调理：2020年12月至2021年4月本事，患者经受了4周期抗血管生成结合化疗决策调理，具体为：贝伐珠单抗（Bev）结合培好意思曲塞和卡铂。因调理后患者出现发烧性中性粒细胞减少症及IV级血小板着落，调理本事针对卡铂进行了减量，从领先的400mg颐养为300mg。在此本事，患者礼貌讹诈地舒单抗调理退缩骨不良事件。调理历程中，患者依期复查，胸部CT教唆肺内病灶SD，但颅脑MR发现新发颅内病灶，考虑脑飘摇可能。
二线调理：2021年6月23日，患者动手经受吡咯替尼调理5天：240mg QD（2天）→ 320mg QD （3天），但患者立时出现腹痛、严重泻肚和肝功能荒谬等严重不良反应，被动停药。
三、住院辅助查抄末端及诊断
肿瘤象征物查抄末端露出： CA199 352ng/ml，CEA 77.4ng/ml。
CT查抄露出：右肺上叶条片状高密度灶，右肺下叶分叶状软组织肿块，增强后呈不均匀强化。多发胸腰椎飘摇。
右肺上叶条片状高密度灶，右肺下叶分叶状软组织肿块，增强后不均匀强化
多发胸腰椎飘摇
MRI查抄：左侧额叶皮质下斑片状短T1信号，界限明晰。
左侧额叶皮质下斑片状短T1信号
骨髓穿刺及活检：未见细胞。
肺穿刺活检：（右肺肿物）肺腺癌。
2021年7月NGS（血浆）检测：HER2基因20外显子p.Y772-A775dup框内插入突变（突变丰采0.84%）、STK11基因突变（突变丰采0.65%）、TP53基因突变（突变丰采1.14%）。
2021年7月NGS（蜡块）检测：HER2基因20外显子p.Y772-A775dup框内插入突变（突变丰采31.67%）、TP53基因突变（突变丰采46.89%）。
患者住院诊断：右肺腺癌（cT4N2M1）；HER2基因20外显子插入突变；多发骨飘摇；脑飘摇？
四、三线T-DXd调理经过
2021年7月11日至2024年6月1日，患者经受T-DXd单药调理；运行考虑到患者对化疗耐受性差，第1-2周期赐与T-DXd 200mg Q3W调理，患者PS评分显着改善，体重较前加多，自第3周期动手赐与T-DXd 300mg Q3W调理。同期使链接用地舒单抗退缩骨不良事件；调理本事患者出现Ⅳ级血小板减少，经重组东谈主血小板生成素和海曲波帕调理后收复；本事屡次复查CT，疗效评价为松开的SD。
2024年6月1日复查CT，露出右肺下叶肿物较前略增大（轴位4.7×4.0cm），骨飘摇病灶相识。
2024年7月1日，患者动手经受T-DXd（300mg）结合安罗替尼（8mg，po，d1-14，q21d）调理。
2024年10月1日复查CT，露出右肺下叶肿物略增大（轴位5.2×4.3cm），骨飘摇相识。疗效评价为SD（增大）。
T-DXd调理全程CT查抄末端
2024年11月送检外周血行基因检测，末端露出：TP53基因突变、CHEK2基因突变。
多学科诊疗（MDT）诊断提出完善组织学基因检测，经患者容许后行肺穿刺。2024年12月基因检测末端通告：ERBB2基因20番外显子p.Y772_A775dup框内插入突变（突变丰采15.78%）、TP53基因突变（突变丰采22.64%）、MYC基因拷贝数扩增（CN：2.8）。
2024年12月23日于今，患者链接经受T-DXd（300mg）结合安罗替尼（8mg，po，d1-14，q21d）调理。
病例小结
众人点评
01、HER2突变NSCLC患者化疗及TKI耐药背面对调理挑战，T-DXd遏止窘境，带来长效缓解新但愿
HER2突变在NSCLC患者中约占2%-4%[1]，亚洲东谈主群中发生率略高于泰西东谈主群[2]。HER2基因变异形态主要包括三种：基因扩增、卵白过抒发和基因突变。其中，HER2基因20外显子插入突变是HER2基因最常见的突变类型，约占所有这个词HER2突变的48%[3]。由于HER2突变在NSCLC中相对较为旷费，有用靶向调理遴荐未几。当今，以铂类药物和培好意思曲塞为基础的化疗结合或不结合免疫调理仍然是HER2突变NSCLC患者的圭表一线调理决策，然则，后线调理仍存在诸多未得志的临床需求。传统疗法化疗、免疫调理、小分子TKI、大分子抗体等在HER2突变NSCLC中的疗效难以令东谈主恬逸，有用率难以突破30%[4-10]。
频年来，继靶向和免疫疗法之后，抗体药物偶联物（ADC）药物赶紧崛起，成为肿瘤调理限制的冉冉新星。ADC药物通过将单克隆抗体与细胞毒性药物结合，兼具抗体的靶向寄递才能和小分子药物的高效杀伤才能。其中，T-DXd手脚抗HER2 ADC中的“杰出人物”，在HER2突变NSCLC进行了诸多积极探索，并取得了亮眼进展。此前，II期DESTINY-Lung01（DL-01）参议 [11] 中，T-DXd（6.4 mg/kg）后线调理HER2突变晚期经治NSCLC患者，阐发的客不雅缓解率（cORR）为54.9%，况兼总体安全性邃密。参议末端为T-DXd手脚HER2突变晚期NSCLC后线调理决策能得到积极的获益/风险平衡提供了令东谈主降服的笔据。
大盛大中心、恐怕、盲法、II期DESTINY-Lung02（DL-02）参议进一步探索了T-DXd针对HER2突变晚期经治NSCLC的最好剂量。2024年好意思国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，DL-02参议公布了最终分析数据 [12] 。末端露出，T-DXd的5.4 mg/kg和6.4 mg/kg剂量组均露出出显赫的临床疗效。具体而言，5.4 mg/kg剂量组的cORR为50%，中位PFS达到10个月，中位总糊口期（OS）为19个月。比较之下，5.4 mg/kg剂量组在安全性方面默契更优，间质性肺疾病（ILD）/非感染性肺炎的发生率显赫低于6.4 mg/kg剂量组。此外，2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲会议（ESMO Asia）上公布的亚洲东谈主群（包括日本、韩国和中国台湾）数据与总东谈主群的获益趋势一致，5.4mg/kg剂量组的cORR为50.8%，中位PFS为10.8个月[13]。
由于DL-02参议并未诡秘中国大陆患者，因此，手脚DL-02参议在中国的桥接参议，II期DESTINY-Lung05（DL-05）参议进一步深切探索了T-DXd用于至少一线调理本事或调理进展后HER2突变飘摇性NSCLC中国患者的疗效和安全性 [14] 。根据2024年好意思国癌症参议协会（AACR）年会上阐发的最新数据露出，根据平静中心审查（ICR）和参议者评估（INV）阐发的ORR均为58.3%，疾病升天率（DCR）超90%，折柳为91.7%和93.1%。在PFS分析中，INV评估的中位PFS为10.8个月，而ICR评估的中位PFS尚未达到，患者12个月PFS率为55.1%。安全性方面，T-DXd的全体安全性与既往阐发特征一致，全体可控可贬责。总体而言，DL-05参议进一步证实，T-DXd在既往经受调理的中国HER2突变晚期NSCLC患者中雷同展现出令东谈主饱读励的疗效和可控的安全性，与各人东谈主群获益一致。
DL-05参议中经ICR阐发的最好客不雅缓解
凭借在DL系列参议中的超卓默契，T-DXd收效突破了HER2突变晚期经治NSCLC调理的瓶颈，为后线调理患者带来了前所未有的ORR和PFS获益。在2024版《中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC临床实行指南》 [15] 中，T-DXd的保举品级由2023版的III级擢升至II级，这一变化充分反馈了其在HER2突变晚期NSCLC后线调理中的伏击价值。此外，继2024年2月4日T-DXd用于调理存在HER2激活突变、既往经受过至少一种系总揽疗的不行切除或飘摇性NSCLC成东谈主患者的合适证得到CDE优先审评后，于2024年10月14日默契获批，成为中国首款肺癌调理限制的ADC药物，拉开我国抗HER2靶向调理新篇章！
本病例中，一例存在脑飘摇的NSCLC患者在经验了化疗和小分子TKI调理后出现严重不良反应导致不耐受，况兼肿瘤再次进展。经过T-DXd调理后，患者肺部及脑飘摇病灶得到有用升天，PFS超40个月，展现出令东谈主恬逸的永恒疾病升天成果。概述来看，T-DXd为传统化疗和靶向调理成果欠安的HER2突变NSCLC患者提供了一种有用且安全的后线调理遴荐，其展现出的超长PFS获益为T-DXd的临床讹诈提供了有劲的真是天下笔据。
02、共鸣引导下，有用升天不良反应（血小板减少）后，综认为议到T-DXd邃密的疗效以及邃密的耐受性，重启T-DXd调理成为理智优选
当今，对于T-DXd的不良反应及处理，最新的《德曲妥珠单抗临床贬责旅途及不良反应处理中国众人共鸣（2024版）》 [16] 给出了珍重的处理主张。对于使用T-DXd后发生3级血小板减少的情况，若收复时刻≤7天，不错在收复后守护原剂量链接调理；若收复时刻＞7天，则需在收复后裁减1个剂量水平链接调理。对于发生4级血小板减少的不良事件，待收复后需裁减1个剂量水平链接用药。此外，针对血小板减少的处理，共鸣指出，当出现≥2级血小板减少的不良事件时，应赐与重组东谈主血小板生成素（rhTPO）、重组东谈主白介素-11（rhIL-11）或血小板生成素受体怡悦剂（TPO-RA）调理，必要时可输注血小板。 对于发生≥3级血小板减少不良事件的患者，鄙人个调理周期可考虑退缩性使用rhTPO。
本病例中，患者在讹诈T-DXd的历程中出现4级血小板减少，经过rhTPO、海曲波帕以及罗普司亭调理后血小板水平收复。根据最新共鸣保举，T-DXd关系4级血小板减少经过对症处理收复后，可裁减一个剂量链接讹诈T-DXd调理。尽管其时T-DXd关系共鸣并未发布，但临床众人考虑到T-DXd在DL系列参议中展现的积极疗效以及可控的安全性，经过风险和获益的充平衡量，最终补助患者在收复后保合手T-DXd低剂量链接用药，并得到高出40个月的超长PFS获益，展现出T-DXd邃密的永恒疾病升天后劲，也折射出当令重启T-DXd调理对于改善患者预后的伏击有趣和价值。
总体而言，T-DXd在调理HER2突变跟随脑飘摇的NSCLC患者中默契出了显着的疗效与邃密的安全性。DL系列参议末端露出，T-DXd在既往经受调理的HER2突变晚期NSCLC患者中展现出令东谈主饱读励的疗效和可控的安全性。此外，针对T-DXd的不良反应贬责计策当今也不休完善和更新，旨在为T-DXd临床讹诈提供更为系统性的引导，匡助更多患者在收效升天不良反应后大要安全地重启调理，从而更进一步擢升全体调理成果。因此，在综认为议T-DXd的邃密疗效和耐受性基础上，依据共鸣引导确保有用升天不良反应，当令重启T-DXd调理无疑是一个理智的优选决策，将为患者带来更优异的糊口获益。
众人简历
周冬梅 培植
主任医生 硕士参议生导师
烟台市烟台山病院 东院肿瘤内科主任 肿瘤大科主任
烟台市卫健委肿瘤质控中心常务副主任
烟台市医学会肿瘤化疗专科委员会主任委员
烟台市抗癌协会布告长
山东省抗癌协会常务理事
山东省临床肿瘤学会常务理事
中国抗癌协会恶性间皮瘤专科委员会委员
山东省临床肿瘤学会临床参议专委会副主任委员
山东省病院协会肿瘤精确调理分会副主任委员
山东生物医学工程学会生物定向调理专科委员会副主任委员
山东省抗癌协会女医生分会副主任委员
山东省医生协会肿瘤科医生分会常委
山东中医药学会肿瘤免疫调理专科委员会常委
山东省抗癌协会姑息调理分会常委
山东省医学会肿瘤学分会委员
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参考文件：
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