加拿大pc28官网客服 Sci Immuno丨东谈主类与小鼠 PD-1 的庞杂各异

PD-1 （次第性死一火卵白1） 是一种在免疫细胞名义抒发的抑遏性受体，它的发现催生了基于 PD-1 的免疫疗法，成为调整的鼎新性冲破，也因此荣获了 2018 年诺贝尔生理学与医学奖。然则，这种疗法并非对悉数癌症患者齐有用，只须一小部分患者受益。因此，深刻探究 PD-1 的分子机制变得至关紧迫。目下，咱们对 PD-1 的强大大多起首于小鼠模子，假定小鼠和东谈主类的 PD-1 功能雷同。但令东谈主骇怪的是，小鼠和东谈主类的 PD-1 仅有 59.6% 的氨基酸序列团结性。那么，这种各异到底意味着什么呢？东谈主类和小鼠的 PD-1 在功能上有多大不同？

最近，加州大学圣迭戈分校 （UCSD） 的惠恩夫（Enfu Hui）、Jack Bui以及中国科学院动物盘问所的邹征廷（Zhengting Zou）盘问团队，在Science Immunology上发表了题为Functional differences between rodent and human PD-1 linked to evolutionary divergence的文章，揭示了东谈主类与小鼠 PD-1 功能层面的庞杂各异。

盘问标明，与小鼠的 PD-1 比较，东谈主类 PD-1 在抑遏 T 细胞的功能上更为苍劲。究其原因，东谈主类 PD-1 对配体 （PD-L1 和 PD-L2） 以及胞内效应磷酸酶 SHP2 的商酌智商显赫强于小鼠 PD-1。作家还发现一个新的 SHP2 商酌基序 （binding motif） ，这个基序在灵长类动物和其他脊椎动物中高度保守，但在啮齿类的 PD-1 中却彻底丢失。通过分子进化分析，作家进一步揭示，啮齿类的 PD-1 在白垩纪-古近纪界线 （K-Pg boundary） 大逝世事件后发生了独到的功能弱化。

盘问团队最初通过精准的细胞共培养实践发现，不论是在东谈主的细胞体系还是小鼠的细胞体系中，东谈主类的 PD-1 齐能比小鼠 PD-1 更有用地抑遏 T 细胞激活。接着，团队通过结构域交换实践发现，PD-1 的胞外结构域和胞内结构域在这一功能各异中齐起到了要津作用。然后，作家将醒目光转向了胞外结构域，运用生物层插手法 （biolayer interferometry） 、共聚焦显微成像 （confocal imaging） 和全内反射荧雪白微成像 （TIRF imaging） 等生物物理本领，发现东谈主类 PD-1 在与配体 （PD-L1 和 PD-L2） 商酌时，智商远远强于小鼠的 PD-1。接下来，作家聚焦于胞内结构域，运用 TIRF 成像和荧光共振能量颐养 （FRET） 实践，进一步解释东谈主类 PD-1 与效应磷酸酶 SHP2 的商酌智商也比小鼠的 PD-1 强。通过点突变实践，作家揭示了一个要津发现：东谈主类 PD-1 中的一个 SHP2 商酌踏实化基序 （PEQ，脯氨酸-谷氨酸-谷氨酰胺） 在小鼠 PD-1 中彻底丢失。

在体内实践中，作家运用过继性颐养 （adoptive transfer） 实践发现，PD-1 胞内结构域的东谈主源化导致小鼠的 CD8+ T 细胞丧失抗肿瘤智商，以致取得了促肿瘤的作用。通过流式细胞术 （flow cytometry） 和单细胞 RNA 测序 （single-cell RNA sequencing） ，作家发现，小鼠PD-1 胞内结构域的东谈主源化不仅显赫减少了肿瘤内 CD8+ T 细胞的数目，还裁汰了类干细胞前体耗竭 T 细胞 （Tpex） 的分化智商，从而减少了肿瘤中效应性 T 细胞的数目。

终末，作家从进化生物学的角度，回顾东谈主类与小鼠 PD-1 各异的发源。通过构建系统发育树，他们发现，除了啮齿类，悉数脊椎动物的 PD-1 中齐保留了PEQ或雷同的 SHP2 商酌踏实化基序，而在啮齿类 PD-1中这个基序却彻底丢失。运用 PD-1 接受检会、祖宗序列重建以及湿实践功能考证，作家发现，灵长类和啮齿类的共同祖宗曾领有雷同于东谈主类的 PD-1序列，但在 6600 万年前的 K-Pg 规模大逝世事件后，啮齿类的祖宗丢失了 SHP2 商酌踏实化基序 PEQ，导致PD-1功能的弱化。而后，啮齿类 PD-1发生了进一步的功能弱化。而灵长类的 PD-1 则在漫长的进化经由中永久保执着其分子特质和活性。

总的来说，这项盘问不仅解释了东谈主类与小鼠 PD-1 在功能上的显赫各异，还揭示了啮齿类 PD-1 功能弱化的分子机制。这一发现进一步指出了小鼠模子在盘问东谈主类免疫学中的局限性，也为缔造更精准的临床前动物模子提供了紧迫的表面依据。

加州大学的 Takeya Masubuchi 博士为本文的第一作家，邹征廷、Jack Bui 和惠恩夫博士为共同通信作家，互助者还包括 NIH 的吴船 （Chuan Wu） 团队和 UCSD 的 Gerald Morris、陈栩 （Xu Chen ） 、Stephen Hedrick 和 Li-Fan Lu 团队。

https://doi.org/10.1126/sciimmunol.ads6295

制版东谈主：十一

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