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撰文 | 格格

复杂疾病，如糖尿病、腹黑病和，经常触及多个组织和细胞类型，其机制复杂且异质【1】。传统的全基因组关联商讨（GWAS） 和抒发量性状关联商讨（eQTL） 圭臬主要温雅单个基因或组织的效应，难以见识这种多组织机制，导致对疾病因果基因和组织的贯通有限【2-5】。举例，一个GWAS发现的关联基因可能在分析的组织中并非因果基因，因为它可能在其他组织中阐发因果作用。一样，一个eQTL也可能存在不笃定性，举例，其效应可能受到其他基因或环境身分的影响。

现存圭臬通过整合GWAS数据和eQTL数据来揣度疾病关联基因，但存在局限性。举例，疾病关联基因可能在分析的组织中并非因果基因，因为疾病可能在其他组织中阐发作用。不仅如斯，现存的基因淡雅定位圭臬主要温雅单个组织中基因的因果效应，但忽略了基因与组织的协同作用，无法全面见识疾病关联基因在不同组织中的因果效应。此外，cis抒发瞻望模子可能存在不笃定性，导致遵循不准确。因此，需要一种大约同期沟通基因与组织协同作用，并准确瞻望cis抒发效应的圭臬，以精确定位疾病关联基因和组织，并见识多组织机制。

近日，来自好意思国哈佛大学寰宇卫生学院流行病学系的Alkes L. Price和Benjamin J. Strober商讨团队伙同在Nature Genetics杂志发表题为Fine-mapping causal tissues and genes at disease-associated loci的商磋商文，该商讨设立并考据一种名为组织-基因淡雅定位（TGFM）的新圭臬，用于见识复杂疾病中基因与组织的协同作用，并精确定位疾病关联基因和组织。

商讨东谈主员设立了TGFM圭臬，该圭臬可用于揣度每个基因-组织对在疾病关联位点上的后验包含概率 （PIP） ，并识别潜在的因果基因-组织对。商讨东谈主员当先对TGFM圭臬进行了全面的评估，并与coloc、FOCUS和cTWAS等现存的淡雅映射圭臬进行了相比。评估主要聚积在两个重要方面：校准和功效。校准评估了TGFM圭臬识别的因果基因-组织对的准确性。商讨发现，TGFM在统共eQTL样本大小和PIP阈值下王人能产生精粹校准的PIP，而其他圭臬在校准方面阐扬较差。这标明TGFM大约更准确地识别因果基因-组织对，幸免将非因果基因-组织对误以为是因果的。功效评估了TGFM 圭臬检测因果基因-组织对的能力。商讨发现，TGFM在检测因果基因-组织对方面具有中等进度的功效，而其他圭臬在功效方面阐扬更高。然则，这些圭臬在校准方面的弱势意味着它们可能会将很多非因果基因-组织对误以为是因果的。

商讨东谈主员将TGFM圭臬行使于45种来自UK Biobank的疾病和复杂性状，并使用38个 GTEx 组织的基因抒发数据进行了分析。遵循发现，TGFM 识别了711个基因-组织-性状三元组，2800个基因-性状对 （将基因-组织PIP在组织中汇总） ，以及5893个非介导遗传变异-性状对，其PIP大于0.5。这标明疾病相关位点上的因果基因-组织对数目繁密，何况这些对在证明疾病中起着进犯作用。此外，TGFM圭臬识别的因果基因-组织对主要聚积在已知的重要疾病组织中，举例肝脏、动脉、脾脏和淋巴组织。这标明这些组织在疾病的发病机制中起着中枢作用，何况TGFM大约准确地识别这些组织。另外，因果基因-组织对在已知疾病相关基因中显耀富集，举例PoPS分数高的基因和与疾病遗传力相关的基因集。这标明TGFM大约识别与疾病相关的基因，并为商讨疾病机制提供新的脚迹。

商讨东谈主员进一步使用TGFM圭臬分析了来自外周血单核细胞 （PBMC） 的九种单细胞eQTL 数据，并与GTEx组织数据调处分析。遵循发现，TGFM识别了30个基因-单细胞PBMC细胞类型-性状三元组，其中25个触及与本人免疫疾病和血液细胞性状相关的组织。这标明单细胞eQTL数据不错提供相关疾病因果机制的新视力，并为商讨疾病机制提供新的脚迹。

另外，识别的因果基因-单细胞 PBMC 细胞类型对主要聚积在预期的性状重要PBMC细胞类型中，举例非经典单核细胞和经典单核细胞。这标明这些细胞类型在疾病的发病机制中起着进犯作用，何况 TGFM 大约准确地识别这些细胞类型。

总之，该商讨建议了一种名为TGFM的新式圭臬，用于精笃定位疾病相关位点上起作用的因果基因和组织。该圭臬详细沟通了基因-组织对和非介导变异的影响，并通过模拟瞻望基因抒发的不笃定性，幸免了传统圭臬的局限性。TGFM在分析UK Biobank数据和单细胞 eQTL数据时，得胜识别了多数因果基因-组织对，并揭示了新的生物学机制，为贯通复杂疾病的组织特异性和基因调控提供了新的视角。

https://doi.org/10.1038/s41588-024-01994-2

制版东谈主：十一

参考文件

1. Hekselman, I. & Yeger-Lotem, E. Mechanisms of tissue and cell-type specificity in heritable traits and diseases.Nat. Rev. Genet.21, 137–150 (2020).

2. Nasser, J. et al. Genome-wide enhancer maps link risk variants to disease genes.Nature593, 238–243 (2021).

3. Boix, C. A., James, B. T., Park, Y. P., Meuleman, W. & Kellis, M. Regulatory genomic circuitry of human disease loci by integrative epigenomics.Nature590, 300–307 (2021).

4. Gamazon, E. R. et al. A gene-based association method for mapping traits using reference transcriptome data.Nat. Genet.47, 1091–1098 (2015).

5. Hormozdiari, F. et al. Colocalization of GWAS and eQTL signals detects target genes.Am. J. Hum. Genet.99, 1245–1260 (2016).

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